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時間就是生命!兆科合肥“曲前列尼爾注射液”上市系列報道 ——集團副總經理兼研發總監戴向榮先生專訪

發布時間:2020-04-28

3月18日,李氏大藥廠控股有限公司(簡稱“李氏大藥廠“或”集團“股票代碼:00950.HK)全資子公司兆科藥業(合肥)有限公司(簡稱“兆科合肥”)開發的用于治療肺動脈高壓(PAH)靶向藥——曲前列尼爾注射液獲批上市。

PAH是一種惡性程度高、目前仍無法根治的罕見肺血管疾病。因為長期缺氧導致患者嘴唇常常呈藍紫色,也被叫做“藍嘴唇”,特別在冬天,冷空氣的吸入會帶來胸口撕裂般的疼痛,使本就局促的呼吸更加困難,甚至每走幾步就要停下來歇上好幾分鐘。

我國目前沒有肺動脈高壓準確的流行病學數據,但保守估計患者約有500萬至800萬,其中接受治療的患者卻只有一兩萬人。如得不到有效治療,患者平均存活年限僅2.8年。

      肺動脈高壓患者需終生服藥。創新靶向藥物在肺動脈高壓治療方面具有重要和不可替代的作用,對臨床治療和預后作用明顯。此前,我國靶向藥主要依賴進口,兆科合肥曲前列尼爾注射液的成功上市,標志著PAH靶向治療藥物在中國的突破。

近期,李氏大藥廠集團副總經理兼研發總監、曲前列尼爾研發項目負責人戴向榮先生應邀接受了采訪,并對李氏大藥廠集團研發中心進行了系統介紹。采訪整理如下:

一、曲前列尼爾注射液研發背景


曲前列尼爾注射液

1、集團引進上市情況

      曲前列尼爾注射液是美國United Therapeutics Corporation原研的治療罕見病肺動脈高壓的創新藥,2002年5月于美國FDA批準上市后,先后在歐洲、日本等超過30個國家上市,商品名:Remodulin(瑞莫杜林)。

     2010年7月李氏大藥廠和美國United Therapeutics簽訂了曲前列尼爾注射液在大中華區的獨家權利,并將產品引進中國,20118月李氏通過兆科合肥向當時的CFDA提交免除臨床試驗直接上市的申請,20133CFDA基于該產品在罕見病肺動脈高壓治療中重要和不可替代以及急需的臨床價值,批準免除臨床試驗直接上市,并被CDE作為當年藥品審評重要的標志性事件(罕見病藥物用國外臨床數據免除臨床試驗)在網站公布了對該產品的審評報告概述。

http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=47

2、本品研發的重要的歷程

       2013年上市后到20183月五年期間,李氏大藥廠兆科藥業投入了大量的資源和國內頂尖的肺動脈高壓領域專家學者進行科研學術合作,將該產品應用肺動脈高壓患者中,共有4000多名患者接受過該產品治療,超過3000名患者應用過本產品,更有1400余名患者把院外皮下使用作為常規手段,極大程度地改善了患者的預后和生存年限,但因價格較高且醫保沒有收錄,限制了產品給更多病人帶來的獲益,銷售金額有限,產品原研廠家United Therapeutics20183月正式通知李氏,出于商業角度考慮,注冊證到期后不再延續,當時中美的貿易戰已然有愈演愈烈的趨勢,United Therapeutics也明確表示不會提供該產品的任何技術。

      當我們得知該消息后,距離進口再注冊只有一年左右的時間了,集團領導第一時間考慮到如果不能再延續注冊,五年來積累的一直使用進口產品的患者將面臨著斷藥或無藥可用,甚至危及生命,對這些患者家庭幾乎是毀滅性的打擊,因此,集團CEO李小羿博士當即決定,組織集團核心技術力量攻關,自主開發李氏-兆科藥業的曲前列尼爾注射液。

      時間就是生命!為了讓中國已經用藥肺動脈高壓患者能夠第一時間延續治療,公司成立了該項目的技術攻關團隊。由李博士親自擔任技術顧問,全程綠燈指導和支持本產品的研發。由戴向榮總監擔任組長,召集了制劑、分析、原料、注冊的最精英研發力量組成了項目組,全力沖刺國產化的創新之路。

曲前列尼爾注射液正式獲批上市

      曲前列尼爾屬于高活性化合物,合成工藝復雜,質量控制要求極高,制劑生產條件與無菌保證難度極大,這也是該產品進口藥上市后一直未能國產化的主要原因。要想實現國產化,就必須攻克以上四座大山。研發項目組從原料藥開始突破,通過和臺灣一家專業合成前列腺素的廠家合作,在不到半年內成功完成了原料藥的工藝與質量分析方法的開發、符合中國注冊要求的質量標準的建立與申報資料的準備,又用了三個月時間突破了制劑的無菌工藝與生產條件要求,成功生產了多個研發批次和三個注冊批,打通了國產從原料到制劑、從實驗室到GMP車間量產的全部環節,質量完全和進口藥一致,甚至部分質量控制項目超過了進口藥,在動物中進行的各項藥理毒理研究進一步驗證了國產自研制劑的安全性和有效性,并完全按照國家藥監局對注射劑仿制藥一致性評價的要求,完成了所有一致性評價研究工作。

      2018年1217日兆科合肥成功向國家藥監局提交了國產曲前列尼爾注射液的上市申請。201912月底CDE完成技術審評工作,20201月順利通過國家局藥品審核查驗中心(CFDI)的注冊生產現場核查,2020317NMPA正式批準上市。

      李氏和兆科團隊用不到兩年時間完成了國產曲前列尼爾注射液上市的目標,整個團隊從20183月到12月之間沒有休息過任何一個周末,用中國速度踐行了研發就是和時間賽跑,和時間賽跑就是和生命賽跑的理念。

3、本品國產化對國內PAH患者的臨床意義

      肺動脈高壓是一類以肺小動脈重構為特征的進展性心肺血管惡性疾病,隨著肺血管阻力漸進性增高,右心室后負荷增加,最終出現右心衰竭而死亡。目前國內獲批上市藥物有口服藥物波生坦、安立生坦,利奧西呱,吸入用伊洛前列素等,這些治療藥物存在半衰期短等局限。

關愛肺動脈高壓患者,圖片來源于網絡

      曲前列尼爾是目前唯一的注射用前列環素途徑的獲批藥物, 而對于中-高危患者(心功能III期處于快速進展期及心功能IV級的患者),自2009年以來的國際肺動脈高壓治療指南中都一致推薦靜脈/皮下注射曲前列尼爾注射液,其他藥物無法替代。

      在肺動脈高壓疾病治療中,曲前列尼爾注射液占有不可替代的地位:曲前列尼爾注射液是國內目前唯一的靜脈/皮下輸注的肺動脈高壓用藥,能夠在醫院內快速及方便給藥,控制緊急病情,挽救生命。與目前市面上其他口服用藥不同,曲前列尼爾注射液沒有一個明顯的劑量上限,只要把劑量調整適當,便能克服患者產生的耐藥性,能夠解決患者應用口服藥效果不佳時的治療需求。

      本品國產化以后,可以讓國內的肺動脈高壓患者治療的可及性大大提高,國產的持續長期供應可以保證患者不至于因為進口斷藥而受到影響,大大提高患者治療的可及性。

                  二、國家藥監局和藥審中心對本品的審批審評高度重視

       2018年我司提交研發曲前列尼爾注射液上市申請后,通過和國家有關部門不斷溝通交流,2019年6月20日,國家衛健委公布《第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單》將曲前列尼爾注射液列入目錄之中。該目錄清單是國家衛健委聯合科技部、工業和信息化部、國家藥監局、知識產權局等部門組織專家對國內專利到期和專利即將到期尚沒有提出注冊申請、臨床供應短缺(競爭不充分)以及企業主動申報的藥品進行遴選論證而提出。

      2019年6月25日,為了加快曲前列尼爾的審評審批,本品被CDE納入為優先審評審批品種,僅僅兩個月不到的時間,CDE于2019年8月初完成技術審評,給我司發予了補充資料通知,2019年10月我司提交了補充資料后,CDE立即按照最優先審評在一個月完成了技術審評。

      2019年12月本品通過了CDE技術審評轉到國家藥監局藥品審核查驗中心,審核查驗中心按照最快的速度,在短短兩周內,于2020年1月17日春節前緊急安排核查專家進行了注冊生產現場核查。春節后,在國內已經受到新冠肺炎疫情影響很嚴重的情況下,審核查驗中心仍加快完成了核查報告并提交給藥審中心,藥審中心不到一周完成了全部的審評流程并上報國家藥監局進行審批,國家藥監局于3月17日正式批準上市。

     回顧整個過程,從國家衛建委、國家藥監局、藥品審評中心、審核查驗中心,無不是基于病人緊急和重要的臨床需求出發,給予了最快的審批審評支持,使得曲前列尼爾注射液可以在如此短的時間上市,戴總說。

三、兆科藥業-曲前列尼爾注射液成果概述

      相關的研發成果還包括:

     1、自主掌握了前列環素類藥物從原料到制劑的核心技術,為后續此類復雜藥物的開發占領了先機,如前列腺素在眼科等領域的使用等;

     2、自主掌握了高活性制劑的生產過程,特別是生產過程控制、無菌技術、質量控制過程,使得公司可以進入到此類高活性制劑的領域;

     3、國產曲前列尼爾注冊商標的申請以及即將獲得授權,也是知識產權重要成果,未來兆科的“芮旎爾?”將成為國產曲前列尼爾注射液的一個品牌;

     4、正在開發的小規格國產曲前列尼爾注射液將為病人提供更多的臨床選擇,也是一個重要的研發成果。

     曲前列尼爾注射液研發過程艱辛,最大的成果是給病人可以用上中國自己研發產品,讓中國罕見病PAH患者實現了“用得上藥”的中國夢!

四、研發中心重要成就、未來產品發展簡介

1、集團研發中心發展歷程與現狀

     集團研發中心自1994年公司成立之日起的新藥部發展至今,已經走過了26年,在李博士的親自領導和指導下,26年來,無論是人員數量,項目數量,還是研發的水平與能力都有大幅度的提升和進步,經過26年的發展,目前已發展躋身成為國內藥企中研發實力排名靠前的研發中心。


集團研發中心榮獲廬州產業創新團隊”

     集團研發中心現有近300名全職研發人員,其中博士和碩士人員約為35%,涵蓋了藥物研發從化合物篩選與發現、原料藥合成/表達、制劑研究、藥物分析研發、藥理與毒理研究、臨床研究、注冊、醫學、藥物警戒、質量控制的完整藥物開發生態鏈系統,集團現有研發管線60多個不同階段的產品,其中創新藥和改良型新藥20多個,堅持自主研發和國外合作引進的雙向策略。

2、集團研發中心核心競爭力


榮譽“企業技術中心”稱號

    (1)全面的從小分子化學藥物,到大分子重組蛋白和抗體、溶瘤病毒等生物藥、生化藥等各個方面藥物來源的研發能力;
    (2)具備各種藥物制劑從實驗室小試到商業化批次生產的研究與開發能力,包括:以脂質體等為代表的特殊注射劑、吸入制劑、緩控釋與速釋口服制劑、滴眼液/眼凝膠/乳劑/混懸劑為代表的眼用制劑、凝膠/軟膏為代表的外用制劑等;開拓進入藥械組合產品研發領域;

    (3)研究領域廣泛且專注,現涵蓋心腦血管、眼科、腫瘤科、婦兒科、精麻科、皮膚科幾大方向,集中關注罕見病和兒童用藥新技術新產品;

    (4)自主進行臨床研究的突出特點,建成從醫學方案設計、臨床運營、臨床招募、質量控制、醫學監查、藥物警戒為一體的自主臨床研究團隊,基本覆蓋全國所有三甲醫院臨床研究中心,同時開展30余項從I期到IV期臨床研究;

    (5)專業的藥物注冊團隊,與監管機構建立了密切和深入的注冊聯系管道,熟悉各種藥物的注冊策略與途徑,深諳注冊審評要求,進而保證了極高的注冊成功率;

    (615年來十余項創新藥海外引進項目的成功經驗,豐富的引進產品消化吸收與技術轉移實踐能力,核心技術轉化為自主掌控的能力。

3、集團研發中心重要成就

      集團在兆科合肥的研發中心承建了國家級企業技術中心、安徽省企業技術中心、安徽省蛋白質藥物工程技術研究中心、安徽省重組蛋白質藥物工程技術研究中心(與中科大先研院共建)、合肥市企業技術中心、合肥市天然蛋白質藥物工程技術研究中心6大研發平臺。同時兆科廣州研發中心也承建了廣州市企業技術中心和廣東省院士工作站平臺。

      集團研發中心在合肥承擔了國家“十二五”重大新藥創新,連續3年承擔了安徽省戰略性新興產業集聚發展基地資金專項項目(研發類)、合肥市第一批重大新興產業專項等多項重要級的項目研發建設。在廣州也承擔了廣州市科技創新發展專項,芬太尼項目榮獲2019中國新銳獨角獸大賽全國十強。


榮獲中國新銳獨角獸大賽全國十強”

      集團研發中心在合肥先后被評為安徽省“115”產業創新團隊、合肥市廬州產業創新團隊等榮譽,研發團隊帶頭人李小羿博士榮獲廣州市創新領軍人才“115”產業創新團隊帶頭人、安徽省首屆健康產業十大領軍人物等榮譽稱號,戴向榮總監榮獲合肥市廬州英才榮譽稱號。

      同時集團在2018年度榮獲粵港澳大灣區生物科技創新50強”,2019年榮獲科睿唯安亞太最具創新力醫藥企業

4、未來上市產品情況

      未來三年內公司將有多個重磅產品完成研發,批準上市,涵蓋有腫瘤領域的全人抗PD-L1單抗注射液、亮丙瑞林緩釋微球等,精麻領域的鹽酸曲唑酮緩釋片、芬太尼氣溶膠吸入劑、鹽酸利多卡因無針經皮給藥系統等,眼科領域的環孢素A眼凝膠、以貝美前列素滴眼液為代表的三代前列腺素類青光眼藥物,皮膚科領域的阿達帕林鹽酸克林霉素復方凝膠,心血管領域的阿奇沙坦片、磺達肝癸鈉注射液、那屈肝素鈣注射液等,兒科領域的治療新生兒呼吸窘迫綜合癥的西那普肽磷脂表面活性劑注射液,鹽酸依匹斯汀顆粒劑等,婦科領域的普拉睪酮陰道栓等產品。

      戴總在采訪最后重點強調了集團在罕見病領域的研發進展:公司現有7個處于不同研發階段罕見病產品,2020年將有吸入用一氧化氮(創新型藥物,全球首個醫用NO氣體,用于治療新生兒的肺動脈高壓和低氧性呼吸衰竭)、苯丁酸鈉顆粒劑(國產首仿,用于治療高氨血癥,兒童用藥)、利魯唑口服混懸液(改良型新藥,用于肌萎縮側索硬化,具有極高的臨床價值,提高了患者的依從性進而改善疾病的嚴重結局)陸續上市,創新藥安菲博肽治療血栓性血小板減少性紫癜(獲得了FDA孤兒藥資格認定)也將進入II期臨床。


關于兆科合肥

        兆科藥業(合肥)有限公司(簡稱“兆科合肥”),是由留美歸國博士李小羿先生于1994年創建。2005年,公司由李氏大藥廠控股有限公司(簡稱“李氏大藥廠”,股票代碼:00950.HK)獨資控股,成為李氏大藥廠旗下首家研發生產型全資子公司。

        兆科合肥以“自主研發+海外引進”的雙輪驅動模式,堅持自主研發創新藥和高端仿制藥及改良型新藥同步創新發展,聚焦心腦血管、眼科、皮膚科、婦產科和腫瘤五大領域,以及兒童用藥和罕見病2類重點方向。先后獲國家發明專利12項、PCT專利1項,獲新藥證書4項、注冊商標22個、相關藥品批件28份,目前在研以注射用抗血小板溶栓素、曲前列尼爾注射液、那屈肝素鈣注射液等為代表的新藥品種達26種。




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